Review

Issue 1 - 2024

Candidiasi mucocutanea cronica: quando sospettarla, come diagnosticarla e trattarla

Authors

Bianca Laura Cinicola , Riccardo Castagnoli , Caterina Cancrini , Francesca Conti , Silvia Federici , Giuliana Giardino , Lucia Leonardi , Vassilios Lougaris , Riccardo Papa , Maria Sangerardi , Annarosa Soresina , Gian Luigi Marseglia , Michele Miraglia del Giudice , Fabio Cardinale

Key words: candidiasi mucocutanea cronica, infezioni fungine, immunodeficienze primitive, errori congeniti dell’immunità
DOI: 10.53151/2531-3916/2024-425
Publication Date: 2024-03-27

Abstract

La candidiasi mucocutanea cronica (CMC) è una malattia fungina caratterizzata da infezioni persistenti o ricorrenti delle unghie, della pelle, delle mucose orali o genitali, causate principalmente da Candida albicans. Sono stati identificati diversi errori congeniti dell’immunità (IEI) che predispongono allo sviluppo di CMC, classificati in base al meccanismo patogenetico che predispone allo sviluppo dell’infezione fungina. Tale revisione riassume i principali IEI predisponenti la CMC, descrivendone il difetto nel pathway di risposta all’infezione da Candida, le strategie diagnostiche e le più recenti terapie esistenti.

INTRODUZIONE

Le specie di Candida sono le principali responsabili dello sviluppo nell’uomo di infezioni fungine di diversa gravità 1. Candida albicans è un fungo dimorfico, che negli individui sani è considerato un microrganismo commensale non patogenico, componente della normale flora microbica della bocca, del tratto gastrointestinale, genito-urinario e della pelle. Tuttavia, in soggetti con alterazione delle difese immunitarie, Candida albicans da colonizzatore può diventare un patogeno opportunistico, portando allo sviluppo di infezione superficiale e/o invasiva, associata a significativa morbilità e mortalità 2.

La candidiasi mucocutanea cronica (CMC) è una patologia causata prevalentemente da Candida albicans e caratterizzata da infezioni ricorrenti o persistenti delle unghie, pelle, cavo orale e/o mucosa genitale 3. Il recente miglioramento nelle metodiche di diagnosi genetica ha portato alla luce un numero sempre maggiore di nuovi errori congeniti dell’immunità (IEI) che predispongono allo sviluppo di CMC, espandendo la nostra conoscenza sui meccanismi immunitari di difesa dell’ospite contro le infezioni fungine 4.

L’immunità contro Candida consiste in risposte innate e adattative e comprende diverse molecole che svolgono un ruolo significativo nella risposta antifungina 5-7.

Difetti lungo i pathway attivati dal legame del patogeno fungino con le cellule epiteliali portano allo sviluppo di forme familiari (CANDF) con un fenotipo di CMC come principale caratteristica, oppure a malattie in cui la CMC è parte di uno spettro di sintomi infettivi e comorbidità 3.

A ogni modo, tali difetti genetici sono caratterizzati tutti da una alterazione finale delle cellule T helper (Th) 17, essenziali nella difesa contro i patogeni fungini, e possono essere classificati in:

  • difetti nel riconoscimento di Candida;
  • difetti nella produzione o nella via di segnale di IL-17;
  • difetti nello sviluppo o funzione delle cellule Th17.

Altri deficit dell’immunità cellulare, tra cui le immunodeficienze primitive gravi combinate (SCID) e la sindrome di Di George (DGS) completa, possono presentare infezioni muco cutanee e invasive da Candida, tra le diverse infezioni a cui sono predisposti. Tale suscettibilità in questi casi è causata dalla mancanza di subsets cellulari tra cui le cellule Th17 8.

Alterazioni numeriche e funzionali dei fagociti e del burst ossidativo, che contribuiscono alla clearance delle infezioni fungine, possono predisporre a infezioni locali e sistemiche, come nel caso delle forme di neutropenia congenita, della malattia granulomatosa cronica (CGD) o del deficit di adesione leucocitaria di tipo 1 (LAD1) 9.

Questo lavoro riassume i principali IEI predisponenti la CMC (Tab. I), descrivendone il meccanismo difettivo alla base dello sviluppo di infezione da Candida, le strategie diagnostiche e le più recenti terapie in uso, per fornire un supporto nella comprensione e nella gestione di queste patologie.

Difetti di riconoscimento di Candida

CANDF1 e 3

Questi due tipi di candidiasi familiare coinvolgono tipicamente solo le unghie delle mani e dei piedi. L’eziologia del tipo 1 non è stata indentificata mentre la forma 3 è in genere associata a un deficit quantitativo della molecola di adesione intracellulare 1 (ICAM-1) 10.

Deficit della dectina-1 (CANDF4)

Mutazioni omozigoti del gene CLEC7A (DECTIN1) causano il deficit del recettore Dectina-1, che media il legame con il beta-glicano della parete cellulare fungina, portando al possibile sviluppo di candidiasi vulvo-vaginale ricorrente e onicomicosi. In soggetti con tale mutazione è stato descritto un deficit di risposta T cellulare allo stimolo con Candida albicans, e della produzione di citochine infiammatorie. Gli eterozigoti possono presentare un fenotipo lieve di malattia 11.

Deficit di CARD9 (CANDF2)

CARD9 è una molecola chiave nella via di segnale a valle della dectina-1 e 2, due recettori che riconoscono le componenti della parete cellulare fungina. Mutazioni autosomiche recessive (AR) nel gene CARD9 portano a difetti nella differenziazione di Th17 e nel reclutamento dei neutrofili nella sede di infezione, alterandone quindi la capacità di killing 12,13. Pazienti con deficit di CARD9 sono caratterizzati da una specifica suscettibilità fungina, in particolare da Candida, che coinvolge sia i tessuti muco cutanei ma anche i tessuti profondi, con particolare predilezione per il sistema nervoso centrale, causando meningoencefalite (descritta anche come unica manifestazione clinica), l’osso e l’intestino, senza presentare altre manifestazioni infettive e non infettive 14,15. Inoltre questi pazienti possono sviluppare dermatofitosi profonda fino a disseminazione d’organo e aspergillosi invasiva, localizzata prevalentemente a livello extra polmonare 16,17.

Nella maggior parte dei pazienti si riscontrano elevati livelli di eosinofili e/o di immunoglobuline (Ig) E.

Difetti nella produzione o nella via di segnale di IL-17

Mutazioni AR nei geni che codificano per IL-17RA, IL-17RC, ACT1 e RORC, e mutazioni autosomico dominanti (AD) nei geni per IL-17F sono causa di disfunzione Th17 in un piccolo gruppo di pazienti con CMC.

Le cellule Th17 sono infatti caratterizzate dalla produzione di IL-17A e F il cui segnale, attraverso l’eterodimero IL-17RA/RC, stimola la formazione a valle del complesso ACT1-TRAF6 che porta all’attivazione di NF-kB, promuovendo quindi l’immunità antifungina muco cutanea 18.

Deficit di IL-17RA (CANDF5), IL-17F (CANDF6), ACT1 (CANDF8) e IL-17RC (CANDF9)

Mutazioni di IL-17F e IL-17RC sono state riscontrate in casi di CMC isolata che può insorgere nei primi anni di vita, in assenza di rischio per altre patologie infettive né comorbidità autoimmuni, endocrine o metaboliche 19,20.

Al contrario, soggetti con mutazione di IL17RA e ACT1 presentano anche una predisposizione a infezioni stafilococciche quali dermatiti e blefariti, che insorgono successivamente alle infezioni da Candida, e maggior suscettibilità anche a infezioni respiratorie, ma non sono stati riportati casi di endocrinopatia autoimmune o altre complicanze 21,22.

Difetti nello sviluppo o funzione di Th17

Alcune patologie monogeniche che alterano lo sviluppo e la funzione di Th17 portano allo sviluppo di infezioni fungine, inclusa la CMC, che è tuttavia solo parte di uno spettro più ampio di manifestazioni cliniche infettive e comorbidità non infettive coinvolgenti diversi organi e apparati. Tra questi disordini si riportano la mutazione gain-of-function (GOF) di STAT1, la sindrome da poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1 (APS-1/APECED) e le sindromi da Iper IgE (HIES).

Deficit GOF di STAT1 (CANDF7)

STAT1 è la principale molecola di segnale a valle dei recettori per l’IFN. In seguito allo stimolo dell’IFN, STAT1 trasloca nel nucleo e induce la trascrizione di geni che hanno un ruolo importante nella difesa contro i patogeni, tra cui i funghi. Mutazioni GOF causano una iper fosforilazione di STAT1 e l’accumulo della proteina fosforilata nel nucleo, aumentando la risposta agli IFN e a IL-27, che inibiscono lo sviluppo di Th17 23.

CMC è la manifestazione infettiva più comune nei pazienti con questo tipo di mutazione, con una età di esordio in genere nel primo anno di vita. I soggetti affetti da GOF STAT1 presentano inoltre infezioni dermatofitiche del capo, della pelle e delle unghie e più raramente possono sviluppare candidiasi invasiva. Inoltre, possono sviluppare polmoniti batteriche, otite media ricorrente e sinusite cronica a eziologia batterica e infezioni virali ricorrenti. Molti pazienti presentano manifestazioni autoimmuni, tra cui tiroidite, diabete mellito di tipo I, vitiligine, psoriasi, epatite e citopenia autoimmune. È stato descritto anche un maggior rischio di sviluppare tumori e aneurismi aortici e cerebrali rispetto alla popolazione generale, con una diagnosi di esordio più precoce 24-26.

I livelli di linfociti e immunoglobuline possono essere inizialmente normali mentre, quando valutata, la percentuale delle cellule Th17 nel sangue periferico si riscontra spesso bassa. Nel tempo alcuni pazienti possono sviluppare linfopenia, prevalentemente T CD4+ e delle cellule B di memoria, ma anche una riduzione dei livelli di NK, ipogammaglobulinemia e perdita della funzione T e B cellulare. Un aumento della fosforilazione di STAT1 in seguito a stimolazione con IFN alfa o gamma è in genere osservato, ma il riscontro può essere variabile 27,28.

APS1/APECED

La sindrome da poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1 (APS1), chiamata anche poliendocrinopatia autoimmune-candidosi-displasia ectodermica (APECED), è una condizione rara causata da più di cento mutazioni bialleliche note da perdita di funzione del gene regolatore dell’autoimmunità (AIRE), ma sono state descritte anche forme AD.

AIRE viene espresso nelle cellule epiteliali della midollare timica, ha un ruolo importante nella presentazione degli antigeni self ai timociti in via di sviluppo, nella eliminazione delle cellule T autoreattive e nell’induzione delle cellule T regolatorie (Treg). Mutazioni di AIRE permettono la sopravvivenza di questo tipo di cellule e la perdita della tolleranza verso il self, causando la produzione di autoanticorpi contro diversi autoantigeni tessuto specifici e diretti verso alcune citochine, che portano allo sviluppo delle manifestazioni cliniche tipiche della patologia.

La classica triade di APECED è caratterizzata da CMC, ipoparatiroidismo e insufficienza surrenalica (malattia di Addison); circa due terzi dei pazienti sviluppano tutte e tre le condizioni ma sono sufficienti due manifestazioni cliniche per porne il sospetto diagnostico 29.

CMC è la manifestazione d’esordio della patologia nella maggior parte dei casi, in genere compare nei primi anni di vita in circa la metà dei pazienti, molto prima dello sviluppo delle endocrinopatie, fino a presentarsi nell’80% dei pazienti con l’avanzare dell’età 29. Il cavo orale è in genere la localizzazione iniziale per poi diffondersi all’esofago, causando un aumentato rischio di carcinoma squamo cellulare. Si possono riscontrare anche altri tipi di infezioni, tra cui quelle batteriche e virali, principalmente delle vie respiratorie superiori e inferiori 30.

Le patologie autoimmuni osservate più comunemente e associate alla presenza di autoanticorpi sono l’ipoparatiroidismo, la tiroidite, il diabete mellito di tipo I, l’ipogonadismo ipergonadotropico, l’epatite cronica, l’anemia perniciosa. Alterazioni ectodermiche includono la vitiligine, l’alopecia, la cherato-congiuntivite, l’ipoplasia dentaria, la distrofia ungueale e la calcificazione delle membrane timpaniche 31.

Il dosaggio dei livelli sierici di IL-17A e IL-22 e degli autoanticorpi anti IL-17A, anti IL-17F, anti IL-22 e anti IFN, possono essere utili nella diagnosi di APECED.

Le sindromi da Iper IgE (HIES)

Le HIES sono immunodeficienze primitive caratterizzate da elevati livelli di IgE sieriche, eczema, infezioni batteriche e fungine ricorrenti, coinvolgenti prevalentemente la pelle e le vie respiratorie, e una diminuzione o assenza dei livelli di Th17, che portano a una aumentata suscettibilità alle infezioni da Candida.

La sindrome da Iper IgE AD (AD HIES), chiamata anche sindrome di Giobbe, è causata da mutazioni da perdita di funzione del gene STAT3, che codifica per un fattore di trascrizione che media la segnalazione a valle di molte citochine coinvolte nella differenziazione di Th17 e nei processi di infiammazione, crescita e differenziazione cellulare di diversi organi e tessuti. Il conseguente difetto Th17 si associa a un’alterazione dei fattori chemio-attrattivi dei neutrofili e dei peptidi antimicrobici epiteliali, aumentando così la suscettibilità alle infezioni da Candida e stafilococco 32.

Oltre alle infezioni, i pazienti AD HIES presentano caratteristiche non immunologiche distintive quali facies dismorfica, ritenzione dei denti decidui, possibili aneurismi, alterazioni muscolo scheletriche e connettivali 33.

Un aumento dei livelli di IgE in genere > di 2000 IU/ml ed eosinofilia sono le caratteristiche di laboratorio principali riscontrate, tuttavia i livelli di IgE potrebbero diminuire con l’età. Una riduzione o assenza delle cellule Th17 è tipica della malattia e il loro dosaggio può aiutare nella diagnosi 33. È possibile osservare in questi pazienti anche un’alterazione del compartimento T e B cellulare; infatti in un certo numero di pazienti possono essere riscontrati livelli ridotti di linfociti B e T di memoria, delle cellule T follicular helper e alterazioni della funzione B e T cellulare 34-36.

La HIES autosomica recessiva è causata da mutazioni nei geni DOCK8, ZNF341 e TYK2 4.

Il difetto più comune tra questi è DOCK8, un membro della famiglia di fattori atipici di scambio di guanina nucleotide correlati a DOCK180 che ha funzioni regolatorie nella migrazione, morfologia, adesione e crescita cellulare. È espresso da monociti, linfociti B e linfociti T e ha un ruolo nella formazione del citoscheletro e nella riorganizzazione dell’actina 37.

La mutazione AR di DOCK8 determina una anomala differenziazione e funzione dei Th17, responsabile dello sviluppo di CMC, che si osserva in circa la metà dei pazienti 38. A differenza dei pazienti con AD HIES, in questi casi non si riscontrano disturbi del tessuto connettivo e dello scheletro, ma è presente un fenotipo di disregolazione immunitaria che consiste in gravi manifestazioni allergiche, come asma e allergie alimentari, nonché un’aumentata suscettibilità alle infezioni virali e allo sviluppo di tumori maligni in giovane età 39.

Tale deficit è infatti considerato una immunodeficienza combinata, in quanto ha effetti sulla funzione delle cellule T, B e delle cellule NK 37.

Deficit di RORC

Il gene RORC codifica per RORγ e RORγT, due proteine essenziali nello sviluppo degli organi linfoidi e con un ruolo regolatorio nella timopoiesi, promuovendo la differenziazione dei Th17 e la produzione di IL-17A, IL-17F e IL-22. Mutazioni bialleliche da perdita di funzione di questo gene sono responsabili dello sviluppo di CMC grave, ipoplasia timica e dei linfonodi, e sviluppo anche di micobatteriosi, per alterazione nella produzione di IFNγ associata al difetto T cellulare 40.

APPROCCIO DIAGNOSTICO ALLA CMC

L’infezione da Candida è molto comune nei bambini e può svilupparsi per diverse ragioni 41-44:

  • Candida del cavo orale, eritema da pannolino e candidosi genitale possono presentarsi in individui sani per condizioni transitorie di deficit immunitario o alterazione della flora microbica;
  • la candidosi neonatale può essere osservata anche in soggetti ricoverati in terapia intensiva specialmente se di basso peso alla nascita, esposizione ad antibiotici empirici o nutrizione parenterale prolungata;
  • iperglicemia e diabete mellito possono favorire la crescita di Candida;
  • compromissione del sistema immunitario per cause secondarie (ad esempio da HIV o neoplasia) possono essere responsabili di infezioni da Candida croniche o invasive e devono essere sospettate se in assenza di fattori di rischio iatrogeni.

Il sospetto diagnostico di CMC deve essere posto nei pazienti che presentano infezioni da Candida croniche (durata della candidosi superiore a 6 mesi) o ricorrenti delle unghie, pelle e mucose come manifestazione clinica principale o unica, con necessità di una conferma dell’infezione mediante coltura. In primo luogo è importante escludere cause secondarie, successivamente, bisogna considerare se sono presenti altre complicanze infettive o non infettive nello spettro clinico di questi pazienti, che potrebbero indirizzare verso una causa genetica specifica di CMC 45.

Una volta confermata la diagnosi clinica e microbiologica di CMC, nel caso di sospetta immunodeficienza primitiva, è necessario effettuare indagini immunologiche e genetiche per identificare il deficit sottostante.

Gli studi immunologici includono il dosaggio delle IgG, IgA, IgM e IgE totali, la quantificazione delle popolazioni linfocitarie (cellule T, B, NK) e l’immunofenotipo B e T linfocitario, tra cui la valutazione dei livelli di Th1, Th2 e Th17. L’analisi della frequenza e funzione delle cellule Th17, mediante citofluorimetria, è un valido strumento diagnostico che permette di identificare alcune cause di CMC, tra cui mutazioni di STAT3, DOCK8, CARD9 e STAT1 GOF. I livelli di Th17 sono invece normali in caso di mutazioni IL17RA/RC, IL17F e ACT1.

Sono utili inoltre studi funzionali sulle cellule T e B quali test di proliferazione dei linfociti T contro mitogeni e antigeni, inclusa la Candida, e la valutazione della risposta anticorpale contro antigeni vaccinali, in particolare in pazienti con infezioni batteriche associate 46,47. I test funzionali di specifiche proteine, come l’esecuzione di un saggio di fosforilazione di STAT1, possono aiutare a rivelare precocemente la mutazione GOF di STAT1, in attesa dei risultati delle indagini genetiche 28. Il dosaggio dei livelli di citochine e di autoanticorpi può essere utile nella diagnosi di APECED 47.

A ogni modo, i test genetici rimangono il gold standard nella diagnosi delle patologie associate a CMC. L’indagine genetica non dovrebbe essere ritardata in particolare in epoca neonatale, in soggetti con sintomi suggestivi.

STRATEGIE TERAPEUTICHE

La gestione terapeutica dei pazienti con CMC da difetto monogenico prevede in primo luogo la prevenzione e il trattamento delle infezioni acute.

Il trattamento e la prevenzione della CMC sono basati sugli azoli, di cui il fluconazolo è farmaco di riferimento. La resistenza ad almeno un agente azolico è comune nei pazienti affetti da CMC. In caso di resistenza al fluconazolo, possono essere utilizzati altri antimicotici azolici come itraconazolo o posaconazolo, che vengono scelti a seconda del risultato del fungigramma 48. È importante monitorare gli enzimi epatici nei pazienti trattati con questi farmaci a causa della possibilità di epatotossicità. L’uso prolungato di voriconazolo inoltre non è consigliato per il rischio di sviluppare complicanze cutanee (anche maligne), neurologiche e ossee 49.

In alcuni IEI possono essere impiegate ulteriori strategie terapeutiche:

  • l’infusione di fattori stimolanti le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) è stata utilizzata efficacemente in pazienti con deficit di CARD9 e STAT1 GOF, ma questi effetti protettivi possono variare a seconda del tipo di mutazione e della gravità dell’infezione al momento dell’inizio della terapia 50;
  • gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC) sono stati tentati soprattutto nei pazienti con mutazioni di STAT1 GOF in quanto in grado di acetilare STAT1 e attivare STAT3, favorendo così la risposta Th17 51;
  • la somministrazione di inibitori di molecole e di vie di segnalazione di specifiche citochine, IL-27 e IFNγ, per ripristinare la normale funzione Th17, sono stati utilizzati in particolare nel caso di mutazioni GOF di STAT1, ma ancora poco studiati 52;
  • ruxolitinib e baricitinib, inibitori della Janus chinasi (JAK)1/2, sono risultati efficaci nella GOF STAT1 in quanto riducono l’iperfosforilazione di STAT1, favorendo la differenziazione Th17 53.

In alcuni tipi di difetti, quali STAT1 GOF, CARD9, DOCK8 e STAT3 LOF, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stato utilizzato in alcuni casi con successo, portando alla remissione clinica 54-57.

Nonostante i risultati incoraggianti ottenuti fino a ora, tutti questi approcci necessitano di ulteriori indagini e studi a lungo termine di efficacia e sorveglianza clinica.

CONCLUSIONI

I recenti avanzamenti nelle metodiche di diagnosi genetica di questi IEI hanno portato a una maggiore conoscenza della patogenesi di CMC. A sua volta, la maggiore comprensione dei meccanismi di risposta immunitaria contro l’infezione da Candida ha permesso di migliorare gli approcci diagnostici e di sviluppare terapie target per una migliore gestione di questi pazienti. Il confronto multidisciplinare con le diverse figure specialistiche, quali immunologi, infettivologi ed endocrinologi, è fondamentale per aiutare a destreggiarsi nella complessità della diagnosi di CMC e nella scelta del regime terapeutico ottimale individualizzato.

Ringraziamenti

Nessuno.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi rispetto agli argomenti trattati nell’articolo.

Fonti di finanziamento

Nessuna.

Considerazioni etiche

Nessuna.

Contribuito degli autori

BLC: ha ideato e scritto il draft iniziale; RC, CC, FC, SF, GG, LL, VL, RP, MS, AS, GLM, MMG, FC: hanno revisionato criticamente il manoscritto e approvato la versione finale.

Figure e tabelle

TIPO DI DIFETTO PATOLOGIA MANIFESTAZIONI CLINICHE
Difetti nel processo di riconoscimento di Candida CANDF1 and 3 Candidiasi ungueale
CANDF4 (deficit della dectina-1) Candidiasi vulvo vaginale ricorrente e onicomicosi
CANDF2 (deficit di CARD9) CMC e coinvolgimento d’organo (SNC, osso e i linfonodi); dermatofitosi profonda; aspergillosi invasiva
Difetti nella produzione o nella via di segnale di IL-17 CANDF6 (deficit di IL17-F) CMC isolata
CANDF9 (deficit di IL-17RC)
CANDF5 (deficit di IL17-RA) CMC, infezioni stafilococciche (dermatiti e blefariti), IRR
CANDF8 (deficit di ACT1)
Deficit di RORC CMC grave, ipoplasia timica e dei linfonodi, micobatteriosi
Difetti nello sviluppo o funzione di Th17 CANDF7 (deficit GOF di STAT1) CMC, Candidiasi invasiva, istoplasmosi e coccidiodomicosi o mucormicosi disseminata, dermatofitosi, IRR batteriche e infezioni virali ricorrenti; autoimmunità; tumori; aneurismi
APS1/APECED CMC, endocrinopatia autoimmune, insufficienza surrenalica, alterazioni ectodermiche
Deficit LOF di STAT3 (AD-HIES) Infezioni batteriche e fungine ricorrenti (> cute e vie respiratorie), facies dismorfica, anomalie muscolo scheletriche e connettivali
Deficit di DOCK8 (AR-HIES) Infezioni batteriche e fungine ricorrenti ma anche virali, allergia, tumori
Miscellanea Deficit dell’immunità combinata (SCID, DGS) Infezioni muco-cutanee e invasive da Candida, tra le diverse infezioni gravi a cui sono predisposti
Alterazioni numeriche e funzionali dei neutrofili (CGD, LAD-1)
CMC: candidiasi mucocutanea cronica; CANDF: candidiasi familiare; SNC: sistema nervoso centrale; IL: interleuchina; Th: linfocita T helper; GOF: guadagno di funzione; LOF: perdita di funzione.
TABELLA I. Caratteristiche cliniche delle principali patologie che predispongono allo sviluppo di CMC. Clinical features of major diseases predisposing to the development of CMC.

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Authors

Bianca Laura Cinicola - Dipartimento Materno Infantile e Scienze Urologiche, Sapienza Università di Roma

Riccardo Castagnoli - Dipartimento di Pediatria, Clinica Pediatrica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Pavia

Caterina Cancrini - Dipartimento di Pediatria, Divisione di Malattie Immunologiche e Infettive, Unità di Ricerca di Immunodeficienze Primitive, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma

Francesca Conti - Dipartimento di Pediatria, Dipartimento di Pediatria, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna

Silvia Federici - Divisione di Reumatologia, IRCCS, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Giuliana Giardino - Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università Federico II, Napoli

Lucia Leonardi - Dipartimento Materno Infantile e Scienze Urologiche, Sapienza Università di Roma

Vassilios Lougaris - Clinica Pediatrica, ASST-Spedali Civili di Brescia

Riccardo Papa - Centro per le Malatte Autoinfiammatorie e le Immunodeficienze, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova

Maria Sangerardi - UOSD Medicina e Chirurgia d’Accettazione e d’Urgenza Pediatrica, AOU Consorziale Policlinico - Ospedale Pediatrico “Giovanni XXIII”, Bari

Annarosa Soresina - Clinica Pediatrica, Università di Brescia, ASST-Spedali Civili di Brescia, Brescia

Gian Luigi Marseglia - Dipartimento di Pediatria, Clinica Pediatrica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Pavia

Michele Miraglia del Giudice - Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli

Fabio Cardinale - Dipartimento di Pediatria,Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, Università di Bari

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This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

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Copyright (c) 2024 Italian Journal of Pediatric Allergy and Immunology

How to Cite
Cinicola, B. L., Castagnoli, R., Cancrini , C. ., Conti , F. ., Federici , S. ., Giardino , G. ., Leonardi, L. ., Lougaris, V. ., Papa, R. ., Sangerardi , M. ., Soresina , A. ., Marseglia, G. L. ., Miraglia del Giudice , M. ., & Cardinale , F. (2024). Candidiasi mucocutanea cronica: quando sospettarla, come diagnosticarla e trattarla. Italian Journal of Pediatric Allergy and Immunology, 38(1). https://doi.org/10.53151/2531-3916/2024-425
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