Dermatite atopica moderata-grave: quali novità per il pediatra

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La dermatite atopica (DA) è una malattia infiammatoria cronica cutanea che colpisce milioni di bambini in tutto il mondo. La patogenesi della malattia è multifattoriale e comprende fattori genetici, immunologici e ambientali. La disregolazione immunitaria, la disfunzione della barriera cutanea e la disbiosi del microbioma cutaneo sono i tre meccanismi patogenetici principali. Attualmente, la DA moderata/grave ha un enorme impatto psicologico ed economico sia sui pazienti sia sulle loro famiglie. Negli ultimi anni, nuove evidenze hanno portato a una maggiore comprensione della patogenesi della DA, specialmente per quanto riguarda le forme moderate/gravi. Queste nuove conoscenze, insieme allo sviluppo di terapie innovative e “personalizzate”, hanno il potenziale

di offrire una migliore gestione della malattia e dei suoi diversi outcome, con una ricaduta positiva sia nei bambini affetti che nei loro caregiver. Questa revisione riassume l’attuale stato dell’arte per quanto riguarda la patogenesi e la gestione della DA moderata/grave, incluso un focus sulle nuove terapie attualmente in fase di studio. Ulteriori studi permetteranno in futuro di ottimizzare e personalizzare le strategie di trattamento, valutando la sicurezza ed efficacia a lungo termine di tali molecole.

Dermatite atopica: definizione, epidemiologia e diagnosi

La dermatite atopica (DA) è la più comune malattia infiammatoria cronica cutanea dell’età pediatrica. A oggi, i più recenti studi epidemiologici stimano una prevalenza di circa il 16,5% nella popolazione pediatrica italiana ¹ e una prevalenza mondiale molto variabile ² stimata attorno al 30% ³. L’andamento della patologia è tipicamente intermittente-recidivante, con momenti intercritici interrotti da riacutizzazioni e lo sviluppo, nel tempo, di una progressiva evoluzione verso la cronicizzazione ⁴.

La diagnosi di DA è clinica e si può avvalere dell’applicazione dei criteri modificati di Rajka ⁴ (Tab. I), rammentando che l’eczema ha una distribuzione specifica per età: fino ai 2 anni di vita, volto, cuoio capelluto e superficie estensoria degli arti rappresentano le sedi tipiche, mentre a partire dai 2 anni le lesioni tendono alla lichenificazione e si collocano prevalentemente a livello delle pieghe di arti superiori e inferiori ⁴. In seguito, con l’adolescenza le lesioni tendono a distribuirsi a livello di testa, collo, pieghe antecubitali e fosse poplitee, assumendo un aspetto maggiormente xerosico e lichenificato (Box 1) ^5,6. Più recenti rispetto agli storici criteri di Rajka sono i criteri proposti dall'American Academy of Dermatology, dove si è aggiunto il concetto dell’immuno-endotipo tra le caratteristiche principali ⁷.

È sempre necessaria un'attenta valutazione clinico-anamnestica da parte di personale esperto, volta a escludere eventuali diagnosi differenziali ⁵ (Tab. II).

Il danno di barriera cutanea, la disregolazione immunitaria e la disbiosi del microbioma cutaneo rappresentano i principali pilastri della patogenesi della DA (Fig. 1).

Il danno di barriera cutanea

La perdita di integrità cutanea è riconosciuta da tempo come uno dei meccanismi cardine nello sviluppo della DA ⁸. La cute dei soggetti affetti si caratterizza infatti per un'aumentata perdita di acqua per via transdermica; inoltre mostra una composizione lipidica epidermica alterata, come l’accumulo di acidi grassi a catena corta e la riduzione degli acidi grassi a catena molto lunga, il che porta a un’organizzazione lipidica aberrante negli strati extracellulari, con conseguente ulteriore aumento della perdita di acqua transepidermica (TEWL) e possibile penetrazione di allergeni ^9,10.

Inoltre, la ridotta quantità di sfingosine e proteine stabilizzatrici di membrana conduce a una perdita dei fattori naturali di idratazione (NMF) ⁸ e a un’alterata attività delle proteine costituenti, le cosiddette giunzioni strette, quali la claudina ⁴. Infine, struttura lipidica e microbioma hanno un rapporto reciproco molto stretto: mentre la lunghezza della catena e il livello di idrossilazione e saturazione dei lipidi del sottocute contribuiscono alla predominanza di microbi specifici nella pelle sana, anche la disbiosi microbica cutanea può, per converso, influenzare la composizione di profili lipidici aberranti nella pelle con DA ¹¹.

BOX 1: Definizione di dermatite atopica moderata-grave: per gli adolescenti ⁵.

EASI ≥ 16

EASI < 16 + almeno uno dei seguenti elementi aggiuntivi: localizzazione a livello di volto, mani o genitali NRS prurito ≥ 7 NRS impatto sul riposo notturno ≥ 7 impatto sulla qualità di vita: Cdlqi ≥ 10

EASI: Eczema Area and Severity Index; NRS: Numerical Rating Scale; Cdlqi: Children Dermatology Life Quality Index.

Una volta danneggiata, la barriera diventa impropriamente permissiva nei confronti di allergeni e irritanti ambientali, scatenando la risposta infiammatoria cutanea e predisponendo allo sviluppo di sensibilizzazioni allergiche.

Tra i componenti della barriera cutanea più rilevanti è annoverata la filaggrina (FLG), una proteina strutturale dell’epidermide che risulta frequentemente mutata nei soggetti affetti da DA ^12,13. Le forme monomeriche di FLG sono prodotte a seguito del clivaggio del precursore profilaggrina, da parte di specifici enzimi, quali la callicreina 5 e la SASPasi ^14,15. La funzione biologica della FLG è quella di assicurare l’integrità cutanea tra i cheratinociti prevenendo la perdita d’acqua transepiteliale ⁸. La FLG consente, inoltre, di mantenere il pH cutaneo a valori fisiologici (circa 5) per la pelle; attraverso questi meccanismi chiave, il pH riveste un ruolo regolatorio chiave per la difesa antimicrobica, l’omeostasi della barriera cutanea, il controllo dell’infiammazione e la mediazione del prurito. Il pH della pelle esercita questi effetti sia direttamente sia indirettamente, in base all’asse pH-serin proteasi e al recettore proteasi attivato 2, ostacolando la proliferazione locale di microrganismi nocivi ^8,16.

Al contrario il pH cutaneo tendenzialmente basico, che è caratteristico della DA, ha perciò una moltitudine di effetti negativi: promuove la crescita batterica dannosa, porta a un’alterata difesa antimicrobica, a un’alterata sintesi dei lipidi, all’aumentata attività proteasica e all’attivazione del recettore 2 attivato dalla proteasi (PAR2) ¹⁷. Un maggiore squilibrio del pH cutaneo e della TEWL tra cute lesionale e peri-lesionale è associato infatti a una maggiore probabilità di riacutizzazione della malattia.

La FLG, come detto, fornisce fattori idratanti naturali composti da prodotti della sua degradazione (ovvero, aminoacidi liberi, acido urocanico e acido pirrolidina carbossilico), fondamentali per le funzioni della barriera. Pertanto, è intuitivo che mutazioni a carico del gene FLG si associno allo sviluppo di xerosi cutanea e a un incrementato rischio di sviluppare precocemente DA in età pediatrica ¹². I microorganismi presenti sulla cute richiedono acqua, fonti di carbonio, azoto, macro- e microelementi. L’acqua è fondamentale per la crescita microbica sulla pelle e la quantità di acqua disponibile per supportare questa crescita è definita come attività dell’acqua (aw). L’attività dell’acqua varia da 0 (nessuna disponibilità di acqua gratuita) a 1,0 (tutte le molecole d’acqua sono libere) ¹⁸. L’attività dell’acqua influenza fortemente la crescita dei microrganismi. Ad esempio, S. aureus è in grado di crescere fino a un'aw di 0,83, mentre S. epidermidis è meno resistente (ovvero, incapace di crescere sotto un'aw di 0,87) e P. fluorescens non è in grado di crescere al di sotto di un'aw di 0,97. Pertanto, la quantità di acqua disponibile nelle diverse aree cutanee determina in parte quale tipo di germe può abitare quella sede. Poiché la pelle secca favorisce la crescita di stafilococchi potenzialmente invasivi, inibendo di contro la crescita di organismi commensali come gli stafilococchi coagulasi negativi, l’aspetto più importante per tenere sotto controllo l’infiammazione della pelle è non lasciare che la pelle si secchi, il che chiarisce bene l’importanza di una skin care corretta ¹⁹.

Infine, le citochine di tipo 2 come interleuchina (IL) 4 e IL-13 agiscono in sinergia, riducendo sia l’espressione di FLG (con riduzione, sulla cute lesionale, dei livelli di acido urocanico e piroglutamico), sia l’espressione dei geni della β-defensina umana (HBD-2 e -3). IL-4 e IL-13 inibiscono anche l’espressione delle elongasi degli acidi grassi (ELOVL 3 e 6) che aumentano la lunghezza della catena degli acidi grassi C16-C20, contribuendo a inibire la generazione di acidi grassi C24-C32 e ceramidi ²⁰. Anche i peptidi antimicrobici come defensina LL-37 (catelicidina), β-defensine e dermicidina sono presenti a livelli ridotti nella cute lesionale.

La disregolazione immunitaria

Assieme al danno di barriera cutanea, la disregolazione immunitaria è l’altro cardine patogenetico della DA. Questo meccanismo è stato ipotizzato e osservato già diversi anni fa, ma la sua comprensione è andata progressivamente affinandosi nel tempo grazie alle acquisizioni tecnologiche che hanno permesso di identificare le diverse popolazioni cellulari, nonché le molecole citochiniche interessate nella patogenesi. A oggi si è chiaramente osservato un coinvolgimento sia dell’immunità innata che dell’immunità adattativa ⁴.

Le cellule residenti hanno un ruolo rilevante nella patogenesi del danno di barriera. Un tempo erroneamente considerate cellule strutturali inerti, è oggi noto che i cheratinociti hanno un ruolo attivo nella patogenesi e nella progressione della DA e nelle recidive cutanee ²¹. Infatti, oltre a garantire l’integrità della barriera cutanea e a preservare l’omeostasi cutanea, i cheratinociti sono in grado di regolare la risposta immunitaria interagendo direttamente con effettori quali linfociti T, cellule dendritiche e mastociti. I cheratinociti attivati da stimoli esogeni (fisici, allergenici, infettivi) rilasciano chemochine e citochine che innescano e amplificano la flogosi cutanea ²¹: sono le cosiddette allarmine, molecole pro-infiammatorie prodotte direttamente dai cheratinociti danneggiati ^22,23, quali la linfopoietina timica stromale (TSLP), l’IL-33 e il thymus and activation-regulated chemokine, che attivano le cellule dendritiche residenti (DC) ²² o le cellule innate linfoidi di tipo 2 (ILC2). Le IL2C, che possono svolgere un ruolo sovrapponibile a quello dei Th2, liberando citochine orientate (IL-4, IL-13) e coinvolgendo anche le cellule dell'immunità adattiva.

È stato recentemente dimostrato che i cheratinociti dei soggetti affetti da DA sono in grado di influenzare negativamente l’espressione di alcune proteine di barriera cutanea quali la FLG e l’involucrina ²¹. È stato rilevato che una compromissione nella loro capacità di produrre peptidi antimicrobici possa favorire le infezioni cutanee ²¹.

Una volta attivata l'immunità adattativa con coinvolgimento dei linfociti Th-2 si verifica un ampliamento della risposta immunitaria che accresce e cronicizza il danno di barriera: infatti, è stato recentemente provato in modelli animali che alti livelli di interleuchine (IL-4 e IL-13) possono avere un effetto inibente nei confronti della sintesi delle proteine strutturali cutanee (quali la FLG stessa, la loricrina e l’involucrina), dei ceramidi cutanei e di alcune molecole di adesione ^22-24.

La risposta adattiva viene poi modulata in modo differente nelle fasi di cronicizzazione dando luogo a differenti fenotipi relativi sia alla età che alla etnia attraverso il coinvolgimento di altre cellule, come i linfociti Th-17 e Th-22 ²⁵ e – specialmente quando la DA è ormai cronicizzata – Th1. Tale flogosi si associa a maggiori livelli di IL-17A e IFNγ, a loro volta maggiormente correlati al prurito e all’ispessimento cutaneo ²⁵, mentre l’espressione di IL-22 è maggiore in caso di riacutizzazione ²⁶.

La disbiosi del microbioma cutaneo

I microbi della pelle svolgono un ruolo fondamentale nel mantenerne la salute: controllano le specie patogene, attivano il sistema immunitario e prevengono l’infiammazione e l’infezione. Il microbioma cutaneo è un ecosistema la cui composizione può essere alterata da molti fattori, quali il distretto anatomico, il pH, il livello di idratazione, l’umidità, la distribuzione dei follicoli piliferi e delle ghiandole sebacee, o caratteristiche demografiche del soggetto, quali il sesso, l’età e l’etnia ²⁷.

La crescente attenzione scientifica nei confronti della composizione del microbiota nei diversi distretti corporei (e conseguentemente, anche nei confronti dell’effetto patologico delle deviazioni da tale composizione) ha dimostrato il ruolo patogenetico che anche la disbiosi cutanea contribuisce allo sviluppo di DA. La disbiosi porta a una disfunzione della barriera e la disfunzione della barriera provoca un microbioma aberrante ²⁸.

La disbiosi cutanea nei soggetti con DA è documentabile sia a livello della cute lesionale che in corrispondenza della cute non lesionale, apparentemente sana, che possiede una composizione differente rispetto a quella della cute integra dei soggetti sani ^29,30. Infatti, come già accennato in precedenza, il danno a carico della barriera cutanea si associa a un’importante perdita di acqua per via transepidermica, a ridotti livelli di sfingosina e a una ridotta sintesi di peptidi antimicrobici, creando così un microambiente che favorisce la crescita di S. aureus a discapito di commensali cutanei, quali S. epidermidis ³¹.

In particolare, nei soggetti affetti da DA è frequente la colonizzazione cutanea da parte di S. aureus, che è talora responsabile di vere e proprie sovrainfezioni oltre che dell’amplificazione del prurito, sia tramite le sue proteasi, sia tramite i suoi superantigeni ³². S. aureus, infatti, possiede diversi geni regolatori che controllano la produzione dei fattori di virulenza, come superantigeni e tossine; l’aumento di produzione favorisce la proliferazione degli stafilococchi con l'attivazione di cheratinociti e cellule presentanti l'antigene (APC), conseguente infiammazione prevalentemente TH2-mediata e, infine, lesioni epidermiche che in circolo vizioso amplificano e cronicizzano l’infiammazione. I normali commensali presenti nella cute sana secernono molecole anti-S. aureus, come peptidi antimicrobici (AMP), moduline solubili in fenolo (PSM) e perossido di idrogeno, aiutando così la risposta del sistema immunitario ospite contro tale patogeno ³³. Uno dei principali programmi di virulenza di S. aureus è il sistema di quorum sensing (QS), regolatore del gene accessorio (Agr) che coordina il comportamento cellulare in risposta alla densità batterica ³⁴. Due unità trascrizionali, RNAII e RNAIII, sono codificate da Agr: una volta prodotte continuano a innescare la produzione di fattori di virulenza, quali δ-tossina e PSMα –che causano la degranulazione dei mastociti e il rilascio di istamina e di allarmine da parte dei cheratinociti, che a loro volta sono responsabili dell'infiammazione della pelle e del prurito. Pertanto, i composti che inibiscono l'attivazione di S. aureus Agr potrebbero essere utili nel trattamento e nell'attenuazione dell'irritazione cutanea e dei sintomi dell'eczema.

Nella DA sono ridotti invece gli stafilococchi coagulasi-negativi (CoNS), gruppo eterogeneo di quasi 40 specie che compongono la maggior parte del genere Staphylococcus. Alcune specie CoNS (come S. hominis ed epidermidis) sono in grado di contrastare la crescita dei patogeni in quanto producono peptidi antimicrobici specifici del ceppo, molto potenti e sinergici con l'AMP LL-37 umano. Sembrano perciò avere un ruolo nel preservare l’integrità di barriera e nel calmierare la flogosi cutanea, facilitando la riparazione cutanea attraverso il loro aggancio con i toll-like-receptor 2 (TLR2) e la conseguente stimolazione dei linfociti T e produzione di IL-17 e IFNg ³⁵. Un’altra proteina chiave rilasciata da S. aureus è l'immunoglobulin-binding protein (Sbi), un fattore batterico che innesca il rilascio di TSLP e l’IL-33 nei cheratinociti umani ³⁶.

Dal momento che è stato dimostrato che la colonizzazione batterica da parte di S. aureus precede e favorisce lo sviluppo di DA nell'infanzia ³⁷, quali possono essere i fattori che ne favoriscono lo sviluppo?

Oltre al danno di barriera, molti altri fattori quali principalmente il pH cutaneo, la temperatura ambientale o l’utilizzo di determinanti detergenti o di antibioticoterapie topiche e/o sistemiche, sono in grado di modificare la composizione del microbiota cutaneo, favorendo lo sviluppo di una flora maggiormente monomorfa con prevalente colonizzazione da parte di S. aureus ³⁰. A sua volta, la disbiosi promuove la flogosi cutanea e lo sviluppo di risposte immunitarie abnormi, accentuando la disfunzione di barriera e promuovendo ulteriormente la cronicizzazione della DA ⁴. Tale evidenza ha portato a speculare sul potenziale ruolo terapeutico di microbi commensali (la cosiddetta “batterioterapia”) al fine di ripristinare la composizione fisiologica del microbiota e antagonizzare lo sviluppo di riacutizzazioni o la cronicizzazione della DA ³⁵. Il microbiota cutaneo potrebbe pertanto essere un promettente target terapeutico nella creazione di nuove terapie per la DA moderata-grave, ma solo ulteriori trial clinici chiariranno in futuro l’efficacia e la sicurezza di tali strategie. Di contro, studi recenti hanno dimostrato un miglioramento della composizione del microbiota cutaneo anche in risposta alle terapie topiche convenzionalmente già in uso per i quadri di DA ³⁸.

La batterioterapia ha ipotetici vantaggi in quanto sembra migliorare la difesa dell’ospite senza interferire con il suo sistema immunitario e senza indurre resistenze come gli antibiotici. Tra l’altro, è stato dimostrato che S. hominis A9 ha la capacità di uccidere S. aureus, e che il peptide autoinducente sintetico S. hominis C5 inibisce il sistema S. aureus Agr39. Pertanto, tali ceppi commensali di CoNS potrebbero essere potenziali strumenti terapeutici per ridurre la colonizzazione di S. aureus e la produzione di tossina da parte di S. aureus, patogeno nella DA. Tuttavia, gli studi finora condotti hanno pesanti limitazioni: ridotta numerosità campionaria e trattamenti di breve durata, per cui non è ancora noto se la composizione microbica sia destinata a tornare alle condizioni basali antecedenti agli studi una volta sospeso il trattamento, ovvero se i commensali trapiantati siano in grado di stabilire una residenza nel follicolo cutaneo, fornendo protezione a lungo termine contro infiammazione e colonizzazione da S. aureus ⁴⁰.

Valutazione della gravità clinica

La valutazione specialistica, soprattutto nell’ambito di studi clinici o di terapie sistemiche, si completa con la somministrazione di questionari validati che permettono di definire sinteticamente e tradurre in variabili discrete e riproducibili l’estensione dell’eczema e il relativo impatto sul paziente ⁴¹ e sulla sua qualità di vita. Gli score clinici più utilizzati sono l’EASI nell’area statunitense e lo SCORAD in Europa. Questi score sono stati utili in campo di ricerca, ma a oggi sono determinanti per l’utilizzo di alcuni farmaci biologici che impongono la determinazione della gravità clinica basata su questi score per poter essere prescritti.

• L’EASI ⁴² (Eczema Area and Severity Index): è uno score che valuta la gravità di eritema, escoriazione e lichenificazione rapportato all’estensione del coinvolgimento di determinate sedi cutanee. Il punteggio va da un minimo di 0 (nessuna dermatite/dermatite in remissione) a un massimo di 72 (dermatite grave). Non vi è un giudizio soggettivo sul sonno e sull'intensità del prurito, per cui necessita di essere completato da score specifici.
• Lo SCORAD ⁴³ (Scoring of Atopic Dermatitis): valuta contemporaneamente l’estensione del coinvolgimento cutaneo, la gravità di eritema, edema, escoriazione, essudazione, lichenificazione e xerosi cutanea e l’entità dei sintomi soggettivi (quali prurito e interferenze sul sonno notturno). Il punteggio va da un minimo di 0 (nessuna dermatite/dermatite in remissione) a un massimo di 103 (dermatite grave). Valori > 16 configurano un quadro di dermatite moderata e > 40 un quadro di dermatite grave.
• Un approccio utilizzato è anche il PO-SCORAD (Patient-Oriented Atopic Dermatitis), ovvero il medesimo questionario compilato però direttamente a opera del paziente ⁴⁴.

Una delle possibili carenze di questi score è legata all’età adolescenziale, per la quale sono state adottate criteri aggiuntivi per definirne la gravità: in questa fascia di età le lesioni in aree limitate determinano una forte alterazione della qualità di vita, con possibilità di prescrivere farmaci biologici ^5,45.

Fenotipi ed endotipi

Come precedentemente accennato, la DA può essere classificata a seconda della gravità delle manifestazioni cliniche e/o dei meccanismi patogenetici sottesi.

Le forme lievi di DA possono essere distinte dalle forme moderate/gravi sulla base della distribuzione ed estensione dell’eczema, delle sue caratteristiche cliniche, del prurito associato e dell’impatto dell’eczema sul sonno e sulla qualità di vita del paziente e della sua famiglia (Box 1).

Nonostante la forma moderata-grave interessi una piccola percentuale del totale dei soggetti pediatrici affetti da DA (con una prevalenza variabile, stando a studi epidemiologici, del 2-18%) ^46,47, tale condizione ha un impatto drammatico sui pazienti e le loro famiglie, in termini psicologici, economici e di qualità di vita.

Pertanto, nel tentativo di fornire terapie più personalizzate e mirate, è stata proposta negli anni una ulteriore classificazione della DA, in fenotipi (definiti come un insieme di caratteristiche cliniche osservabili, frutto dell’interazione tra varianti genetiche predisponenti e stimoli ambientali) ed endotipi (definiti come l’insieme dei meccanismi patogenetici cellulari e molecolari sottesi alla patologia) discreti.

La prima e principale classificazione fenotipica della DA, che trova tuttora applicazione nella pratica clinica, si fonda sulla distinzione tra DA estrinseca e intrinseca, a seconda della presenza o meno di IgE specifiche positive per uno o più allergeni ⁴⁸.

In tempi più recenti, le nuove conoscenze patogenetiche hanno portato al tentativo di una classificazione patogenetica più precisa, al fine di definire endotipi discreti che possano giovare di terapie mirate. Le evidenze scientifiche più recenti, frutto delle numerose ricerche in merito, hanno portato progressivamente a una visione più articolata dei protagonisti della flogosi cutanea che caratterizza la DA. Se infatti un tempo la DA era considerata una patologia mediata da linfociti T helper 2 (Th-2) nelle forme acute e progressivamente Th-1 una volta cronicizzata, oggi è noto che molti altri mediatori immunologici, quali i linfociti Th-17, Th-22, i Treg e le cellule dell’immunità innata, quali le cellule dendritiche (DC), sono coinvolti nella patogenesi ⁴, nel contesto di una più ampia disregolazione immunitaria. Tale articolato quadro infiammatorio è frutto di un’eziopatogenesi complessa e multifattoriale, data dall’articolato interplay tra background genetico, aspetti immunologici e stimoli ambientali ⁴.

La complessità della DA, peraltro, è comune a molte altre allergopatie: è infatti noto da anni come le patologie allergiche tendano a susseguirsi nel tempo, in una sequenza apparentemente predefinita che prende il nome di “marcia atopica” ^49,50. Anche se in tempi recenti è stato dimostrato come la classica sequenza definente la “marcia atopica” completa (dalla DA, alla rinite allergica, all’asma bronchiale) sia identificabile in appena il 3% dei bambini allergici ^51,52, la DA resta nella stragrande maggioranza dei casi il primum movens di tale processo. Infatti, il danno di barriera cutanea che la contraddistingue ha un effetto facilitatore sull’esposizione e la conseguente sensibilizzazione nei confronti di allergeni ambientali, favorendo così l’insorgenza nel tempo di altre forme di allergopatia ⁵¹.

Trattare la DA moderata-grave oggi: terapie topiche e sistemiche

Le opzioni terapeutiche per la DA moderata-grave comprendono sia trattamenti topici (quali emollienti, steroidi topici e/o inibitori topici della calcineurina) che terapie sistemiche (quali immunosoppressori sistemici, anticorpi monoclonali e solo raramente, antibiotici, antivirali o antifungini sistemici). È importante ricordare che ogni modifica terapeutica deve essere necessariamente accompagnata dalla valutazione dell’aderenza ai trattamenti precedentemente suggeriti, oltre che dall’identificazione di eventuali comorbidità associate ⁵³.

Come per le forme lievi di DA, anche nei casi di DA moderata-grave le cure della pelle rappresentano la prima linea di trattamento, specie nel caso di xerosi o lichenificazione, parallelamente a strategie di evitamento di stimoli ambientali irritanti o nocivi quali lana, detergenti schiumogeni, o temperature troppo elevate o troppo fredde ^53,54. È quindi sempre raccomandato anche in fasi inter-critiche l’utilizzo quotidiano di emollienti e di detergenti specificatamente formulati per pelli atopiche in formulazioni variabili che dovranno tenere conto delle preferenze dei pazienti, delle caratteristiche della cute e dell’area corporea interessata ^4,54,55.

Steroidi topici

In caso di riacutizzazione, la prima linea terapeutica è rappresentata dai corticosteroidi topici (CST), da somministrare per brevi periodi 1 o 2 volte al giorno fino a risoluzione clinica (preferendo la sera in caso di mono-somministrazione) ⁴. In realtà non c’è un accordo generale sulla frequenza di applicazione dei CST: mancano, infatti, dati convincenti che dimostrino la superiorità del regime di somministrazione 2 volte al giorno rispetto alla monosomministrazione giornaliera. Pertanto, la frequenza di somministrazione va valutata caso per caso: nei primi giorni di trattamento, per indurre la remissione, si suggerisce l’applicazione 2 volte al giorno, mentre in fase di mantenimento è preferita la somministrazione unica. Per la prescrizione è opportuno conoscere la diversa potenza degli steroidi (Tab. III) in quanto vi è tra loro una grande differenza di azione e di assorbimento.

Occorre ricordare che le formulazioni in unguento sono, a parità di concentrazione, più potenti di quelle in crema; inoltre, le preparazioni di CST non devono essere diluite, poiché la diluizione può influenzare negativamente la loro stabilità e potenza. La quantità, inoltre, deve essere adeguata. Il dosaggio dei CST si basa sulla Finger Tip Unit, ovvero la quantità di crema in grado di coprire l’ultima falange del dito indice. Tale quantità è sufficiente per trattare una superficie pari a quella coperta da due palmi della mano, dita comprese. Per quanto riguarda la durata della terapia con CST, non c’è consenso in letteratura, soprattutto in conseguenza del “peso” dato ai potenziali effetti avversi associati al loro utilizzo a lungo termine, quali tachifilassi, dipendenza da corticosteroidi, atrofia cutanea, teleangectasie, strie distensae, ipertricosi e il granuloma gluteale infantum, che si verifica nei bambini nella zona del pannolino, in particolare per uso di CST fluorurati a media e alta potenza ⁵⁵. La quantità massima di steroide topico di potenza medio/alta somministrabile in un mese è considerata pari a 15 g nel lattante e 30 g mensili nel bambino ⁴, pena il rischio di effetti collaterali locali e sistemici per altro sempre più rari con l’utilizzo di molecole steroidee di ultima generazione. L’entità delle manifestazioni cutanee, la gravità globale della DA e il tipo di sede corporea affetta richiederanno l’utilizzo di molecole steroidee di potenza proporzionale (Tab. III), con eventuale décalage successivo passando a molecole meno potenti. Nei pazienti soggetti a frequenti riacutizzazioni, gli steroidi topici possono essere proposti anche come terapia “proattiva”, allo scopo di massimizzare l’intervallo inter-critico tra riacutizzazioni. Tale terapia deve essere avviata appena risolta l’ultima riacutizzazione, applicando la minima quantità efficace di steroidi topici 1 o 2 volte a settimana nelle aree più soggette in passato a riacutizzazione ⁴.

In casi particolarmente resistenti alla terapia, possono essere utilizzati i bendaggi umidi che aumentano l’assorbimento del farmaco: vanno usati però solo in ambiente specialistico.

Inibitori topici della calcineurina

In caso di mancata risposta agli steroidi topici e quando sono interessate aree corporee dove la cute particolarmente sottile comporta un maggior rischio di assorbimento sistemico di steroidi e di atrofia cutanea, gli inibitori topici della calcineurina possono essere proposti come strategia terapeutica di seconda linea ^4,54,55 nei soggetti a partire dai 2 anni di vita, una volta esclusi immunodeficit congeniti o acquisiti o concomitanti infezioni. I più usati sono il tacrolimus unguento (0,03% per soggetti tra 2 e 15 anni affetti da DA moderata-grave; 0,1% nei soggetti con DA moderata-grave di età ≥ 16 anni) e il pimecrolimus crema 1% che trova indicazione per le forme lievi ^4,54,55. L’effetto collaterale a breve termine più importante degli inibitori topici della calcineurina è il bruciore: i caregivers devono essere avvertiti perché questo effetto collaterale, soprattutto nei bambini, è causa di rifiuto della terapia; per evitarlo basta tenere il farmaco in frigorifero e applicarlo freddo per mitigare la sensazione di bruciore.

Antibiotici topici

Gli antibiotici topici comprendono l’acido fusidico o la mupirocina (crema o unguento), da applicare 2 o 3 volte al giorno per un massimo di 7-10 giorni, e l’ozenoxacina, somministrabile nei soggetti di età ≥ 6 mesi 2 volte al giorno per 5 giorni in presenza di comprovata sovrainfezione cutanea. In caso di tampone nasale positivo per S. aureus, il trattamento di scelta è rappresentato dall'unguento per uso nasale, da applicare 2 volte al giorno per 5 giorni al mese per un tempo variabile tra 3 e 18 mesi. L’esecuzione del tampone nasale è indicata qualora S. aureus determini infezioni cutanee ricorrenti.

Agenti antisettici e bagni di candeggina

Anche se le ricadute cliniche dell’impiego degli antisettici topici sono controverse, nondimeno i bagni di candeggina diluita sono il presidio antisettico più frequentemente utilizzato nella DA moderata-grave con infezione da S. aureus.

I bagni di candeggina sembrano efficaci nel ridurre la gravità della DA, ma una revisione sistematica del 2017 conclude che non sembrano più efficaci dei soli bagni ad acqua ⁵⁶. Probabilmente, la concentrazione di candeggina comunemente raccomandata in clinica (0,005%) è troppo bassa per essere battericida; inoltre, non è stato dimostrato un effetto antinfiammatorio dei bagni di candeggina così diluita nei soggetti con DA. Ciononostante, in una metanalisi più recente che ha preso in esame 10 trial clinici randomizzati (RCTs) con 307 partecipanti totali (età media 7,2 anni) è stato riportato che nei pazienti con DA moderata-grave i bagni di candeggina probabilmente migliorano la gravità di malattia riferita dal medico di un relativo 22-50% ⁵⁷. Inoltre, l’uso continuativo di candeggina diluita a una concentrazione dello 0,007% o superiore (nella forma di 15 minuti di bagno di candeggina diluito 2 volte a settimana fino a 6 mesi), associata alla somministrazione di intranasale 2 volte al giorno per 5 giorni al mese per 3 mesi, ha dimostrato di decolonizzare S. aureus in pazienti con infezioni ricorrenti cutanee e dei tessuti molli o colonizzazione da S. aureus meticillino-resistente (MRSA) ⁵⁸. Sono tuttavia necessari ulteriori RCTs per valutare se la candeggina diluita a concentrazioni più elevate è efficace nel migliorare la gravità della DA e nel diminuirne le infezioni, in particolare nel sottogruppo di pazienti con DA più grave affetti da infezioni cutanee ricorrenti.

La procedura normale per preparare i bagni di candeggina è quella di diluire 100 mL di ipoclorito di sodio (NaOCl) (normale candeggina per uso domestico, che in genere è una soluzione al 5%) in 100 l di acqua nella vasca da bagno, per ottenere una soluzione allo 0,005% ²³. Infine, altri presidi antisettici, come iodopovidone, triclosan o tessuti argentati, utilizzati per ridurre il carico di stafilococchi a livello cutaneo, la gravità della DA e la frequenza delle riacutizzazioni, sono ancor più controversi e la loro efficacia non è stata accertata: le attuali evidenze disponibili (revisioni sistematiche e metanalisi) mostrano infatti dati contrastanti e al momento poco promettenti ⁵⁹.

Fototerapia

Un’ulteriore risorsa terapeutica è rappresentata dalla fototerapia. La fototerapia con psoraleni orali (PUVA) è indicata a partire dai 12 anni di età come terapia di secondo livello nelle forme di DA moderate o recidivante, non responsive alle terapie topiche con steroidi o con inibitori della calcineurina ^23,60. Tuttavia, gli effetti collaterali locali (quali prurito e iperpigmentazione cutanea) e sistemici (quali cefalea, nausea e cataratta), unitamente al potenziale cancerogeno nel tempo, ne limitano l’applicazione nella pratica clinica ^23,60. Di contro, altre forme di fototerapia, quali i raggi ultravioletti B a banda stretta (NB-UVB), presentano, in ragione della loro maggior efficacia, disponibilità e sicurezza, una potenziale maggior applicabilità in pediatria a partire dai 12 anni di età. Infatti, tale fototerapia ha una minor penetrazione, e oltre a svolgere un’azione antinfiammatoria locale e a ripristinare lo spessore dello strato corneo, ha effetti benefici anche sul microbiota cutaneo, riducendo il rischio di colonizzazione da S. aureus ⁶¹. La somministrazione ha luogo in ambiente ospedaliero, tuttavia in letteratura è descritta la possibilità di somministrazioni in setting domestico ⁶². È bene ricordare che la risposta agli NB-UVB a carico di alcuni specifici distretti corporei, quali il cuoio capelluto, le palpebre e le pieghe corporee, è generalmente meno brillante. Lo sviluppo di eritema e xerosi locali è l’effetto collaterale più comune, unitamente al rischio di ustioni soprattutto nei soggetti dal fototipo più chiaro ⁶³. La co-somministrazione con inibitori topici della calcineurina non è raccomandata, per l’incrementato rischio cancerogeno che tale associazione comporta ⁴. Inoltre, gli NB-UVB possono talora indurre riacutizzazioni paradosse di DA, per l’intenso calore prodotto ⁶¹.

Terapie sistemiche

Qualora le terapie topiche non siano sufficienti, si rende necessario il ricorso a terapie sistemiche.

Contrariamente a quanto potrebbe apparire intuitivo, l’utilizzo di steroidi sistemici non è raccomandato nei casi di DA moderata-grave ed è anzi tendenzialmente osteggiato dalle società scientifiche, per l’alto rischio di effetti collaterali e per il noto fenomeno di rebound alla loro sospensione ⁴. Pertanto, il loro utilizzo è riservato a casi selezionati, gravi e refrattari alla terapia steroidea topica, e solo intervallando brevi sospensioni, mentre ne è sconsigliato l’utilizzo in cronico

Anche l’uso di antibiotici, antivirali e antifungini trova limitata applicazione: è infatti da riservarsi ai soli casi di comprovata sovrainfezione cutanea ⁴.

Gli immunosoppressori sistemici rappresentano la seconda linea di trattamento, da effettuarsi in centri specializzati. Di questi, il più utilizzato in pediatria è la ciclosporina, indicata nel caso di DA grave non controllata dalle terapie topiche di prima e seconda linea. Bisogna però sottolineare che il farmaco è off label anche se presente nelle linee guida. È bene ricordare che in corso di trattamento con ciclosporina la funzionalità renale e la pressione arteriosa devono essere attentamente e periodicamente rivalutati, e che possono verificarsi frequenti riacutizzazioni cutanee una volta sospeso il trattamento stesso. Altri immunosoppressori, quali il metotrexato, l’azatioprina o il micofenolato mofetile, non trovano routinario impiego nei soggetti pediatrici affetti da DA moderata-grave nella pratica clinica di tutti i giorni ⁴. L’impiego di antistaminici sistemici trova invece impiego come terapia aggiuntiva nella gestione sintomatica del prurito cutaneo associato all’eczema ⁴, anche se va ribadito che il miglior trattamento per il prurito è comunque rappresentato dai corticosteroidi topici e/o dagli inibitori topici della calcineurina.

Farmaci biologici

Infine, negli ultimi anni la crescente comprensione degli specifici meccanismi patogenetici sottesi ai quadri di DA ha portato allo sviluppo di terapie personalizzate, segnatamente nella forma di anticorpi monoclonali (i cosiddetti farmaci biologici).

Attualmente, l’unico anticorpo monoclonale autorizzato in Italia nei soggetti di età pediatrica affetti da DA moderata-grave non controllata dalle terapie topiche è il dupilumab, che antagonizzando la subunità α del recettore dell’IL-4 (IL-4Rα) interrompe il signaling delle IL-4 e IL-13, riducendo così la flogosi Th2-mediata. Alla luce delle evidenze raccolte in trial clinici di fase ^35,64,65 e delle consensus di esperti, tale farmaco è stato autorizzato in Italia da AIFA, nel marzo 2020 per gli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni ⁶⁶ e nel marzo 2023 per i bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni ⁶⁷.

Numerosi trial clinici hanno confermato che la risposta clinica al dupilumab è rapida e significativa, sia in termini di riduzione dell’estensione dell’eczema e degli score di gravità, sia in termini di miglioramento della qualità di vita e di riduzione di ansia, depressione e del sintomo prurito ^64,65. A tal proposito, in tempi recenti è stata identificata la presenza di recettori IL-4Rα anche a livello di neuroni afferenti responsabili della trasmissione pruritogena, il che giustifica l’effetto estremamente benefico di dupilumab nei confronti del prurito cutaneo. La congiuntivite (infettiva o allergica) e la cheratocongiuntivite sono gli effetti collaterali più comunemente riportati, assieme a reazioni locali nel sito di iniezione.

Lo schema posologico prevede, nei soggetti adolescenti, la somministrazione sottocutanea di dupilumab ogni 2 settimane. Il dosaggio e lo stesso schema posologico differiscono a seconda del peso e dell’età.

Per quanto riguarda i soggetti di età tra i 6 e gli 11 anni e di peso corporeo compreso tra i 15 e i 60 kg, è raccomandata la somministrazione di 300 mg ogni 4 settimane, precedute da 2 dosi da carico da 300 mg a distanza di 2 settimane l’una dall’altra. I bambini tra i 6 e gli 11 anni di peso corporeo ≥ 60 kg vengono trattati come gli adolescenti: un’unica dose da carico di 600 mg alla prima somministrazione, seguita dalle somministrazioni sottocute di 300 mg di dupilumab ogni 2 settimane ^68,69.

Finalmente proprio all’inizio di quest’anno, la Food and Drug Administration (FDA) e l’European Medicine Agency (EMA) hanno esteso le indicazioni per il trattamento della DA grave con dupilumab anche ai bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 6 anni ⁷⁰. Tuttavia, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) non ha ancora recepito queste direttive e non ha approvato tale estensione, per cui la prescrizione di dupilumab in età prescolare è attualmente possibile solo per uso compassionevole.

Trattare la DA moderata-grave domani: nuovi farmaci topici e sistemici

Come abbiamo visto, negli ultimi anni abbiamo chiarito con sempre maggior precisione le vie patogenetiche e i fattori responsabili della DA e queste acquisizioni hanno portato alla progettazione di nuove terapie per la DA moderata-grave pediatrica, a oggi ancora in fase di sperimentazione, allo scopo di attenuarne i sintomi e ridurre la frequenza delle riacutizzazioni. Ogni monoclonale agisce su una via di infiammazione e la sua indicazione è quindi condizionata ai sintomi che ciascun paziente presenta e alle vie che sono attive nel suo caso (endotipo immunologico). Pertanto, l’approccio terapeutico è personalizzato e gli sforzi dei ricercatori sono focalizzati non solo sul tentare di bloccare più vie possibili, ma anche di trovare dei marker biologici predittivi di risposta terapeutica. Un elenco dei biologici in sperimentazione o licenziati solo per alcune indicazioni particolari sono elencati in Tabella IV ^71-75.

I nuovi anticorpi monoclonali in studio per la DA moderata-grave includono molecole dirette contro diversi mediatori, quali IL-31 (nemolizumab), IL-13 (tralokinumab approvato sopra 12 anni e lebrikizumab), IL-22 (fezakinumab), IL-33 (etokimab) e OX40 (GBR830). Quest’ultima è una molecola costimolatoria della famiglia del TNF, espressa a livello dei linfociti T e coinvolta nell’interazione tra le vie Th1 e Th2.

L’anti IL-31 nemolizumab ha mostrato, in uno studio di fase 2a condotto su un campione di adulti affetti da DA grave, un significativo miglioramento dello score EASI e del prurito rispetto al placebo, a fronte di pochi effetti collaterali (quali infezioni delle vie aeree superiori e inferiori, ipercreatininemia e riacutizzazione di dermatite) ⁷⁶. Il profilo di sicurezza dell’anti IL-13Rα1 lebrikizumab si è rivelato ancora migliore in un altro studio di fase 2a condotto su un campione di soggetti affetti da DA moderata-grave: solo lievi reazioni in corrispondenza del sito di iniezione sono state riportate, a fronte di un miglioramento significativo del prurito e dei punteggi EASI e IGA (Investigator global Asssement) ⁷⁷. Similmente, anche l’anti IL-13Rα1 e l'anti-IL13Rα2 tralokinumab hanno mostrato, in studi condotti sull’adulto, un netto miglioramento del sintomo prurito e dei punteggi EASI e IGA a confronto con placebo, a fronte di lievi reazioni avverse (reazioni locali nel sito di iniezione, cefalea, infezioni respiratorie). Gli antagonisti dell’IL-22 hanno anch'essi un ruolo promettente nel contrastare la DA, verosimilmente già a partire da fasi molto iniziali di malattia: uno studio di fase 2a ha documentato un miglioramento dello score IGA rispetto a placebo, ma senza contestuale valutazione del punteggio EASI ⁷⁸. Anche in questo caso, le infezioni respiratorie ricorrenti costituiscono l’effetto collaterale più comune.

Infine, un piccolo studio di fase 2a condotto su 12 pazienti adulti con DA moderata-grave ha documentato un miglioramento dello score EASI e IGA a seguito della somministrazione endovenosa dell’anti IL-33 etokimab ⁷⁹. Per quanto riguarda gli inibitori della molecola costimolatoria OX40 di fase 2a, uno studio di fase 2a è stato condotto su 61 soggetti adulti affetti da DA moderata-grave, valutando, dopo somministrazione endovenosa al giorno 1 e al giorno 29, la risposta clinica, molecolare e cellulare a 1, 29 e 71 giorni. Tale studio ha documentato un miglioramento dell’EASI, una riduzione nell’espressione degli mRNA di diverse citochine proinfiammatorie (quali IL-31, CCL11 e CCL17) e una riduzione, documentata attraverso biopsie cutanee, dell’iperplasia cutanea e di Ki6779.

Infine, anche l’anti TSLP tezepelumab potrebbe avere un ruolo in particolare nelle forme di DA con concomitante asma bronchiale ⁸⁰. Tuttavia, uno studio di fase 2a condotto su adulti, pur documentando una riduzione dell’EASI, non ha raggiunto la significatività statistica ⁸⁰.

È bene ricordare che l’efficacia e la sicurezza di tutti questi anticorpi monoclonali deve essere ancora dimostrata in pediatria.

Le Janus chinasi sono una famiglia di tirosin-chinasi coinvolte nella trasduzione intracellulare del segnale attraverso il sistema JAK/STAT, a seguito dell’attivazione da parte di fattori di crescita e citochine ⁸¹. Molecole capaci di inibire selettivamente tale via di trasduzione in una o più delle sue componenti enzimatiche (JAK1, JAK2, JAK3), potrebbero avere un ruolo promettente nella gestione della DA moderata-grave non responsiva ad altre linee di trattamento, come dimostrato da alcuni studi di fase 1 e 2 condotti sulla popolazione adulta ⁸². In tali studi, è emerso come gli inibitori di JAK presentino una buona efficacia in termini di riduzione della flogosi, del prurito e delle riacutizzazioni, congiuntamente a un buon profilo di sicurezza ^82,83. Inoltre, modelli animali ⁸⁴ hanno dimostrato che inibitori topici di JAK, quali il delgocitinib, sono in grado non solo di ridurre prurito attraverso il blocco del segnale IL-13, ma anche di favorire il ripristino dell’integrità di barriera attraverso la promozione del differenziamento dei cheratinociti.

Gli inibitori di JAK attualmente in studio, di 1^a generazione (ovvero, capaci di inibire più di un enzima JAK) o di 2^a generazione (ovvero, diretti contro uno specifico enzima JAK) includono anche il tofacitinib per uso topico e le molecole baricitinib, abrocitinib e upadacitinib ^85,86 per uso sistemico orale (Tab. IV). Tuttavia, modelli animali hanno documentato un potenziale effetto teratogeno di alcune di queste molecole ⁸⁶.

In Europa baricitinib, abrocitinib e upadacitinib sono state approvate per gli adulti, ma non ancora per un utilizzo topico o sistemico nell’ambito pediatrico, anche perché sebbene siano molto promettenti come terapia aggiuntiva nelle forme moderate/gravi, la loro efficacia e sicurezza in età pediatrica deve essere ancora comprovata.

La fosfodiesterasi 4 è un enzima critico nella modulazione della concentrazione intracellulare di adenosina monofosfato ciclica (cAMP), un importante mediatore intracellulare della risposta flogistica. L’utilizzo di inibitori di PDE4 determina un incremento della concentrazione intracellulare di cAMP e una riduzione dei livelli di IL-2, IL-4, IL-5, Tumor Necrosis Factor α (TNFα) e interferon γ (IFNγ), con effetti benefici sul prurito e sulla flogosi cutanea ⁸⁷. All’interno di questa categoria farmacologica, il crisaborolo è a oggi l’unico inibitore selettivo topico di PDE4 approvato (a partire dal 2020) dall’European Medicine Agency (EMA) nei soggetti di età > 2 anni che non rispondono alle terapie topiche con steroidi o con inibitori della calcineurina ⁸⁷.

Tapinarof, già approvato dall’FDA per il trattamento della psoriasi, è una piccola molecola di derivazione naturale prodotta da simbionti batterici ⁸⁸. Il suo meccanismo d’azione nella DA consiste nell’attivazione del recettore degli idrocarburi arilici (AHR), con inibizione del segnale trasduttore mediato da IL-4/IL-13, attivazione del fattore trascrizionale STAT6 e aumento dell’espressione di FLG, loricrina e involucrina ⁸. Inoltre, tale molecola è in grado di protegge dai danni ossidativi correlati all’infiammazione ⁸⁹.

Tapinarof è oggi in un'avanzata fase di sviluppo come crema topica monouso giornaliera, priva di steroidi, per il trattamento della placca psoriasica e della DA. Un RCT in doppio cieco di fase 2 condotto su adolescenti ha riportato un miglioramento dell'IGA 0/1 nel 53% dei soggetti in trattamento rispetto al 24% dei soggetti in placebo (applicazioni topiche di solo veicolo, senza principio attivo) e un miglioramento dell’EASI nel 60% dei trattati vs 26% del gruppo placebo. Anche i punteggi di prurito sono significativamente migliorati (30% contro 5%). Bruciore, follicolite e acne sono stati segnalati come effetti collaterali. Studi di fase 3 che includono soggetti di età ≥ 2 anni sono attualmente in atto (NCT05014568, NCT05032859, NCT05142774) ⁹⁰.

Probiotici

Come precedentemente discusso, sempre più studi hanno evidenziato la peculiare composizione e il ruolo patogenetico del microbiota cutaneo nei soggetti affetti da DA.

Gli acidi lattici prodotti dai lattobacilli acidificano lo strato corneo, il che inibisce la crescita dei patogeni preservando la funzione di barriera. Diversi ceppi di lattobacilli esercitano, direttamente o indirettamente, i loro effetti antimicrobici, inibendo l’adesione dei patogeni ai cheratinociti. Tuttavia, anche i batteri mutualistici non virulenti, in un ambiente alterato e “infiammato”, possono in alcuni casi causare infezione locale e batteriemia ⁹¹ e per questo motivo, se si decide di iniziare un trattamento con probiotici, è necessario garantire innanzitutto la sicurezza dei ceppi somministrati. Ma non sono le uniche precauzioni ed è bene tenere presente altri problemi che riguardano l’uso di batteri vivi, ovvero la loro stabilità e il potenziale rischio che possano essere protagonisti di una vera e propria colonizzazione batterica. In una recente revisione di diversi RCT, in cui sono stati utilizzati probiotici topici, è stato riportato un miglioramento significativo nella gravità clinica, con diminuzione dell'abbondanza di S. aureus nella pelle lesionata e aumento della diversità batterica. Gli effetti collaterali riportati dagli studi disponibili sono stati minimi. I probiotici topici si sono dimostrati quindi sicuri e potenzialmente efficaci; tuttavia, non abbiamo ancora dati significativi ed evidenze robuste per cui è necessario avere ulteriori conferme da studi ben disegnati e rigorosi prima che i probiotici topici possano essere raccomandati nella pratica clinica ⁹².

In letteratura è stato comunque speculato un ruolo terapeutico per l’applicazione topica di ozonoterapia ⁹³ o per la cosiddetta “batterioterapia”, attraverso l’utilizzo di probiotici e lisati batterici o ricorrendo al trapianto di microbiota ^35,94,95. A ogni modo, non sono ancora presenti evidenze sufficienti per raccomandare nessuna di queste pratiche nei casi di DA moderata-grave.

Da ultimo, l’evidenza del ruolo patogenetico delle mutazioni di alcuni geni (quali il gene FLG) apre la possibilità anche a eventuali terapie geniche nei casi più gravi e refrattari, per tutte quelle forme di DA in cui dovessero risultare alterazioni monogeniche sottese alla malattia, come si ipotizza per il gene della filagrina il cui ripristino restituirebbe l’integrità della barriera cutanea.

DA e immunoterapia specifica: quale ruolo?

L’immunoterapia specifica (AIT) si basa sulla somministrazione ripetuta di piccole quantità di estratti allergenici al fine di indurre una tolleranza immunologica nei confronti degli stessi. Tale strategia terapeutica, consolidata nelle forme di allergopatia respiratoria, non trova ancora indicazioni precise e ben definite nei casi di DA, pur essendo considerata attualmente l’unica strategia capace di modificare la storia naturale delle patologie allergiche.

A tal proposito, una recente metanalisi di trial clinici, randomizzati controllati e studi osservazionali condotti sia su soggetti adulti che pediatrici con DA, suggerisce come l’AIT possa determinare una riduzione della frequenza e della gravità delle riacutizzazioni di DA associata a un miglioramento della qualità di vita e del sonno notturno, il tutto a fronte di pochi effetti indesiderati prevalentemente locali (maggiori per la somministrazione sottocutanea rispetto alla via sublinguale) ⁹⁶. Futuri studi potrebbero pertanto configurare nei prossimi anni l’AIT come una potenziale terapia aggiuntiva in casi selezionati di DA estrinseca moderata-grave, specialmente in presenza di altre comorbidità allergiche ²³.

Oltre le terapie farmacologiche: gestione multidisciplinare e multispecialistica del paziente affetto da DA

Parallelamente alla terapia personalizzata e di precisione che si focalizza su precisi target terapeutici, vi è consenso unanime sul fatto che l’approccio alla DA debba essere il più possibile olistico. Una recentissima review narrativa sulla DA pediatrica moderata-grave, frutto dello sforzo congiunto di esperti della Società Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica (SIAIP), della Società Italiana di Dermatologia Pediatrica (SIDerP) e della Società Italiana di Pediatria (SIP), ha evidenziato e ribadito l’importanza di un approccio centrato sul paziente e i suoi caregiver, e i benefici di un approccio multidisciplinare che coinvolga diversi specialisti, quali i pediatri allergologi e dermatologi e i pediatri di libera scelta ⁸². In particolare, gli specialisti devono perseguire e permettere un’adeguata educazione del paziente e dei suoi caregiver, devono incrementare il coinvolgimento attivo delle famiglie, favorendo l’aderenza alle terapie, il miglioramento degli stili di vita e, in ultima analisi, il raggiungimento di un miglior controllo clinico. Questo comporta minori punteggi di gravità sul lungo termine, minor uso di farmaci e una più alta qualità di vita per tutto il nucleo familiare. L’autonomia dei pazienti pediatrici deve essere progressivamente favorita, avendo l’accortezza di bilanciarla più in rapporto alle tappe di sviluppo raggiunte e alle effettive autonomie acquisite che non basandosi sulla mera età anagrafica.

Conclusioni

Nonostante sia relativamente rara nel novero del totale dei pazienti pediatrici affetti da eczema, la DA moderata-grave è attualmente associata a ingenti costi sanitari e ha un drammatico impatto psico-sociale nei pazienti affetti e nei loro caregiver. Se da un lato la sua grande eterogeneità patogenetica offre molti potenziali target terapeutici, dall’altra pone agli specialisti nuove sfide in termini di management.

Le nuove acquisizioni sui meccanismi immunologici, genetici e infiammatori sottesi alla DA, hanno portato allo sviluppo di nuovi farmaci attualmente in studio, che potrebbero garantire un approccio estremamente personalizzato assicurando un’alta efficacia a fronte di effetti collaterali estremamente contenuti. Lo scopo di tali trattamenti non è solo quello di ottenere un buon controllo clinico dell’eczema, ma anche assicurare parallelamente un miglioramento della qualità di vita dei pazienti e dei genitori. Ulteriori trial di fase 3 e studi longitudinali proveranno l’efficacia e la sicurezza delle nuove terapie proposte, specialmente sul lungo termine.

A prescindere dalle novità farmacologiche, tutti i soggetti con DA moderata-grave devono essere inoltre periodicamente sottoposti a una rivalutazione multidisciplinare da parte dei diversi specialisti coinvolti. L’approccio deve essere personalizzato e il paziente e i suoi caregiver devono sempre rappresentare il fulcro di ogni decisione e strategia terapeutica, ed essere attivamente educati e coinvolti in una fruttuosa e duratura alleanza medico-paziente volta a migliorare l’aderenza terapeutica, e la serenità e la consapevolezza dell’intero nucleo familiare.

Figure e tabelle

Figura 1. Principali determinanti della patogenesi della dermatite atopica. Main determinants in the pathogenesis of atopic dermatitis.

Tabella I. Criteri diagnostici modificati di Rajka per la diagnosi di dermatite atopica ⁴. Modified Rajka diagnostic criteria for the diagnosis of atopic dermatitis ⁴.

Criteri maggiori	Criteri minori
Prurito	Eczema cronico di mani e piedi
Lesioni con morfologia e distribuzione tipica compatibilmente con l’età 0-2 anni: volto, superficie estensoria degli arti > 2 anni: pieghe degli arti superiori e inferiori, lichenificazione	Iperpigmentazione orbitaria
Iperreattività di cute e mucose	Pliche di Dennie-Morgan
Xerosi cutanea	Blefarite
Anamnesi personale o familiare positiva per atopia	Congiuntivite
	Dermatite perioritaria
	Aumento IgE sieriche
	Intolleranza alimentare
	Dermatite periorale
	Cheilite
	Pitirasi alba
	Cheratosi follicolare
	Fattori ambientali/emozionali
	Fattori psicologici
	Irrequietezza e sonno disturbato
	Intolleranza alla lana
	Tendenza alle infezioni cutanee

Tabella II. Principali diagnosi differenziali della dermatite atopica in età pediatrica, con relative caratteristiche differenziali. Main differential diagnoses of atopic dermatitis, with their specific differential characteristics.

Dermatite da contatto	Si verifica a contatto con specifiche sostanze e materiali
Dermatite seborroica	Coinvolge aree ricche di ghiandole sebacee (cuoio capelluto, volto, area del pannolino)
Dermatite da pannolino	Dermatite irritativa tipica del lattante, classicamente distribuita in regione inguinale, genitale e perianale
Eczema nummulare	Lesioni eczematose dalla tipica morfologia discoide
Impetigine	Infezione batterica caratterizzata da tipiche lesioni crostose mieliceriche
Ittiosi	Affezione dermatologica di natura genetica, caratterizzata da xerosi e desquamazione cutanea
Orticaria	Reazione allergica che si manifesta con pomfi diffusi estremamente pruriginosi
Psoriasi	Si manifesta con tipiche chiazze eritematose e squamose, che interessano soprattutto il cuoio capelluto, ginocchia, gomiti e dorso
Scabbia	Infestazione cutanea causata dall’acaro Sarcoptes scabiei, che causa un rash papulare-eritematoso diffuso estremamente pruriginoso specialmente nelle ore notturne, associato ai tipici cunicoli
Tinea	Infezione fungina caratterizzata da lesioni tondeggianti dal bordo rilevato iperemico con centro più chiaro

Tabella III. Molecole steroidee per applicazione topica disponibili in Italia per il trattamento della dermatite atopica, classificate per potenza crescente (adattato da Galli et al., 2020 e Patrizi et al., 2014) ^6,97. Italy-available topical steroids for the treatment of atopic dermatitis, according to their potency (adapted from Galli et al., 2020 and Patrizi et al., 2014) ^6,97.

I(potenza lieve)	II(potenza moderata)	III(potenza elevata)	IV(potenza molto elevata)
Idrocortisone	Clobetasone butirrato	Beclometasone dipropionato	Alcinonide
Idrocortisone acetato	Desametasone sodio fosfato	Betametasone benzonato	Clobetasolo proprionato
	Desametasone valerato	Beclometasone dipropionato
	Idrocortisone butirrato	Betametasone dipropionato
		Budesonide
		Desossimetasone
		Diflucortolone valerato
		Fluocinolone acetonide
		Fluocinonide
		Fluocortolone pivalato
		Fluocortolone caproato
		Fluticasone propionato
		Metilprednisolone aceponato
		Mometasone furoato
		Prednicarbato

Tabella IV. Nuovi farmaci topici e sistemici in studio per il trattamento della dermatite atopica moderata-grave. Currently under study topical and systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis.

Anticorpi monoclonali
Principio attivo	Target farmacologico	Via di somministrazione
Nemolizumab	Anti IL-31Rα*	Sistemica
Lebrikizumab	Anti IL-13 Rα1†	Sistemica
Tralokinumab	Anti IL-13 Rα1†Anti IL-13 Rα2	Sistemica
Fezakinumab	Anti IL-22	Sistemica
Etokimab	Anti IL-33	Sistemica
Tezepelumab	Anti TSLP‡	Sistemica
GBR830	Anti OX40	Sistemica
Inibitori di JAK ¶
Tofacitinib	JAK1/JAK3	Topica
Delgocitinib	JAK1/JAK2/JAK3TYK2**	Topica
Baricitinib	JAK1/JAK2	Sistemica
Abrocitinib	JAK1	Sistemica
Upadacitinib	JAK1	Sistemica
Inibitori di PDE4 ††
Crisabololo	PDE4	Topica
Batterioterapia
Trapianto batterico	Microbiota cutaneo (ripristino)	Topica
Probiotici	Microbiota cutaneo (modulazione)	Topica o Sistemica
Post/biotici	Microbiota cutaneo (modulazione)	Topica o Sistemica
* IL-31Rα: recettore alfa dell’interleuchina 31. † IL-13 Rα: recettore alfa dell’interleuchina 13. ‡ TSLP: linfopoietina timica stromale. ¶ JAK: Janus chinasi. ** TYK: tirosin-chinasi. †† PDE4: fosfodiesterasi 4.